Entrevista a Francis Mojica: descubridor de CRISPR

Esta semana entrevistamos a Francis Mojica, un microbiólogo español y profesor del Departamento de Fisiología, Genética y Microbiología de la Universidad de Alicante. Es conocido, ante todo, por haber sido pionero en el descubrimiento de las secuencias CRISPR —bautizadas por él en inglés como Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats—, y por ser el primero en indicar su papel central en la inmunidad de bacterias y arqueas. Gracias a este descubrimiento, más delante se desarrolló la tecnología de edición genética CRISPR-Cas, que está revolucionando el campo de la genética básica y la genética aplicada. Muchos lo consideran, de hecho, como el español más cercano al Premio Nobel de Medicina y Fisiología.

¿Por qué decidiste dedicarte a la ciencia? ¿Por qué la ciencia y no cualquier otra cosa?

La ciencia porque se me daba mejor las ciencias que las letras (risas). Básicamente, desde pequeño me gustaba todo esto de los animalitos, las plantitas y la naturaleza en general. Me gustaba la biología, tampoco tenía muy claro que fuera una buena elección cara a posibilidades de futuro (risas). No sabía si tendría posibilidades de conseguir un trabajo relacionado con ello. Pero afortunadamente todos fueron muy comprensivos y me dijeron «chico, haz lo que quieras y si esto es lo que te gusta, aprovéchalo y luego ya veremos lo que ocurre». Así que me metí en biología, pero tampoco tenía claro que luego me fuera a dedicar a la investigación. Al acabar la carrera me habría dado por satisfecho con cualquier trabajo que hubiera encontrado relacionado con la biología, pero tuve la oportunidad de que me aceptaran para hacer la tesis en un grupo de investigación de microbiología, y hasta el día de hoy. Podría haber estado cultivando caracoles, como fue mi intención inicial (risas). Cualquier cosa me habría venido bien, me encantaban los pájaros, las plantas y la naturaleza en general.

Hay mucha gente que ha planteado como modelo de negocio lo de cultivar caracoles. No sé si habría salido bien, pero…

Si no lo digo de coña. Una empresa francesa, cuando estaba terminando la carrera, sacó un anuncio en un periódico local, allí en Elche. Y decían que buscaban a alguien para montar eso de la helicultura. Que yo no sabía ni qué significaba aquello. Y era el cultivo de caracoles para producción de caviar. Y dije: «para ahí vamos», y me hicieron una entrevista, y me dijeron: «vale, cuando termines, chaval, vente para aquí». Pero antes de llegar se quemó la empresa (risas). Así que tuve que buscarme la vida en otro lugar.

Así que terminaste dedicándote a la investigación porque se incendió una granja de caracoles (risas)…

Una granja, sí, antes de empezar (risas). Como tenían que tener la humedad muy alta, hubo un cortocircuito y se fue al carajo (risas).

Hablando de cuando empezaste la tesis, una cosa que me parece curiosa, es que el tema de CRISPR surgió durante tu tesis y luego seguiste toda tu carrera investigadora con él. Supongo que el objetivo de tu tesis no sería CRISPR, dado que no se sabía que existía. ¿Cómo lo encontrasteis?

Nada que ver, que va. Nuestro objetivo era muy distinto. Nosotros estábamos intentando averiguar cuáles eran los mecanismos de… en aquella época se daba mucho lo de la topología del ADN. El superenrollamiento. Ahora ya ha caído un poco en desuso, pero en aquella época se hablaba mucho de que una forma de llevar a cabo una regulación global de la expresión génica en respuesta a cambios ambientales era a través de la topología del ADN, lo cual tenía bastante sentido. Nosotros estábamos trabajando con arqueas halófilas de las salinas y teníamos algunos indicios de que podría haber una respuesta global. Que cambios de la salinidad afectaran, a través de cambios en la estructura del ADN, a la expresión de muchos genes implicados en la adaptación a esa nueva situación. Y buscábamos eso simplemente: transcripción sal dependiente, ver qué genes se expresaban a distintas salinidades, y si había regiones del ADN en las que hubiera una respuesta coordinada, por ejemplo, una región concreta en la que todos los genes aumentaran la expresión cuando aumentaba la salinidad, y si eso podía estar relacionado con cambios en la estructura del ADN. Siguiendo unas pistas encontramos una región que creíamos que podía estar relacionada con la adaptación a la sal. Y empezamos a secuenciar (risas). Empezó una aventura, de las de verdad. Porque en la Universidad de Alicante no se había hecho ninguna secuenciación, y nuestro grupo fue de los primeros.

Bueno, en aquella época supongo que sería todo muy rudimentario…

Pues todo manual, manual, manual. Con fósforo o azufre radiactivo, nucleótidos marcados con radioactividad. Y eso, muy pringado (risas). Con mucho cuidado. Geles de acrilamida largos, los secaba, los exponía a rayos X y veía si había salido bien. Generalmente salía mal (risas). Lo más frecuente después de una semana de trabajo era tener que tirarlo todo a la basura. Al final conseguimos algunas secuencias de esa región, y entre lo poquito que conseguimos secuenciar estaban esas repeticiones genéticas. Simplemente, por ser tan peculiares, nos llamaron mucho la atención. Y luego decidí dedicarme a ver para qué puñetas servían. Dese luego que no tenían nada que ver con la adaptación a la sal (risas)… ¿qué le vamos a hacer?

En aquella época, ¿eras un becario precario?

No, tenía una beca, aunque empecé muy precario. Ellos me aceptaron en el grupo, pero la condición que les puse —yo iba de chulo por la vida, ¿verdad?— (risas), fue que me gustaría hacer la tesis pero que quería ganar un dinerillo, para poder invitar a la novia a alguna cerveza de vez en cuando (risas). Y me dijeron que tenían un proyecto con la Diputación de Alicante para analizar la calidad de las aguas de las playas de la provincia. Consistía en coger un jeep de la diputación y recorrer las principales playas de la provincia, desde Pilar de Horadada hasta Denia, cogiendo muestras de agua de mar, y analizándolas. Y con eso comencé a ganar mi primer sueldo. Me dio tiempo para pedir becas, y al final me dieron una.

Y después de encontrar CRISPR se vio que era una especie de sistema inmunológico para bacterias…

Eso tardamos unos cuantos años en saberlo, sí (risas).

Si bueno, un paso bastante largo, pero en esta historia hay dos descubrimientos, ¿no? El primero es dar con las secuencias, que si no recuerdo mal había un japonés que las vio antes de forma independiente…

Sí, el japonés era del grupo de Nakata, eso fue en Escherichia coli, y con los años vimos que en el 1991 también se habían descubierto secuencias equivalentes en Mycobacterium tuberculosis. Así que había varios artículos hablando de esas secuencias…

Claro, pero lo relevante no era verlas, era interpretarlas…

Ver para qué servían.

¿Cómo ocurrió ese segundo descubrimiento?, ser los primeros en interpretar para qué servían esas secuencias.

Los primeros por los pelos. Porque nosotros conseguimos publicar nuestro artículo después de dos años de intentos, y cuando lo logramos, a las pocas semanas apareció otro que decía haber encontrado lo mismo en un grupo de microorganismos más reducido. La historia fue que nosotros estábamos intentando averiguar cuál era la función de estas secuencias, y como esto era un poco demasiado arriesgado para justificar un proyecto de investigación, lo que hacíamos era pedir, después de varios intentos y que nos los denegaran, proyectos más aplicados. Uno de los que pedimos los financiaba la Generalitat, y era para utilizar esas repeticiones para hacer identificación de cepas. La idea era secuenciar las regiones CRISPR de distintos aislados de Escherichia coli de una colección de cepas muy completa, y comparar cuales eran las secuencias que había entre las regiones CRISPR, que se sabían que eran muy diferentes de unas a otras. Esto se había hecho con Mycobacterium, y continuaron trabajando en ellos muchos grupos. Nosotros queríamos hacer lo mismo en E. coli. En una de esas cepas, nos encontramos con una secuencia genética que coincidía con la de un virus que infectaba justamente a Escherichia coli, pero nosotros sabíamos que esa cepa, particularmente, era resistente a ese virus. Entonces esto nos hizo sonar las campanas. Pensamos, ¿y si es un caso aislado? Empezamos a buscar en bases de datos para ver si ocurría lo mismo en otras cepas. Vimos muchos ejemplos y era un resultado bastante significativo. Nunca se había descrito esto en otros estudios científicos, y además ese virus podía infectar a cepas que no tenían las secuencias. Y pensamos que eso era un sistema de inmunidad adquirida, que no es cualquier cosa.

Y ese descubrimiento, ¿fue fácil de aceptar por la comunidad científica?

A nosotros nos costó un total de año y medio, y cinco revistas distintas, poder publicarlo. Era rechazado de partida, muchas veces por el mismo editor. Entiendo que en algún caso no se creían que a principios del año 2000 no supiéramos que hubiera un sistema inmunológico tan extendido en procariotas. Años más tarde, cuando estaba escribiendo un libro sobre CRISPR, contacté con el grupo que publicó sus resultados unas semanas después, y me dijeron que ellos también habían tardado bastante en poder publicarlo.

¿Esperabais la repercusión?

No, para nada. La repercusión que tuvo a partir del año 2013, eso era inimaginable. Solo habría sido posible con una bola de cristal muy buena (risas). Yo, cuando lo vi, sí que tenía claro que iba a ser un bombazo, y que la repercusión en microbiología iba a ser enorme por la importancia de los microorganismos sobre la vida en la tierra, nuestra salud y el resto de cosas. Además, el mecanismo tenía pinta de ser fácilmente manipulable, así que se podían generalmente fácilmente bacterias resistentes a virus, evitar la transmisión de factores de virulencia, generar fermentos para alimentos procesados resistentes a infección por virus, eso era muy evidente. Pero de ahí a las herramientas que se han generado, era impensable. En el momento que en 2010 se demostró que el sistema cortaba ADN guiado por ARN guías, ahí ya se abría la posibilidad de generar herramientas nuevas. Luego vinieron las herramientas de edición, de diagnóstico y almacenamiento de información.

Bueno, de hecho creo que se ha llegado a almacenar un gif en bacterias…

Sí, un gif de un caballo (risas). La idea no era nueva, coger información, codificarla usando los cuatro nucleótidos del ADN, y sintetizar ese ADN. En este caso un pixel concreto corresponde a una combinación determinada, y luego lo sintetizas de forma ordenada. Lo que permitía CRISPR era almacenar esa información en células vivas, no solo en ADN. Es como si tuvieras un USB donde se puede almacenar mucha información, y que en pocas horas pudieras crear miles de copias.

Entonces, si era inesperado que esto pudiera llegar tan lejos, ¿qué sería de la ciencia básica sin la ciencia aplicada?

No existiría. Uno, para hacer ciencia aplicada, necesita buscar información que le permita avanzar. Y si no existe la tendrá que desarrollar. Llamémosla como queramos, pero esa base de conocimiento es necesaria. Me critican mucho cuando hablo de ciencia básica y ciencia aplicada, me dicen «no se puede diferenciar», y yo digo «sí, estoy de acuerdo, pero de algún modo hay que referirse a lo que tiene una finalidad única y a lo que no tiene una finalidad única y pueden derivarse en muchas más».

Por lo que me has comentado tu agenda muy apretada ¿la fama te permite trabajar?

No (risas). Supongo que en mi caso porque no soy muy eficaz. Supongo que conozco a mucha gente que sería capaz, pero yo no. Cada uno es cómo es. Simplemente tener la agenda con cien actividades previstas me genera una ansiedad tremenda. Tener tantas puertas abiertas es horrible, y uno se bloquea pensando lo que tiene por delante. Y trabajar al final consiste en marcar prioridades, y a veces dices «me quito esto primero que es poquito», pero al final son muchos poquitos. Esperas que termine y todo se calme, con esa fe sigues haciendo esas pequeñas cositas, y al final te dejas lo más importante. En mi caso lo que más me preocupa es retomar la investigación, ¡por dios! (risas).

Y la burocracia, ¿te deja trabajar?

Eso son dos problemas (risas). Es un problemón enorme. Nos pasamos el día haciendo informes para solicitudes. Impresos interminables. Pero no es un mal exclusivo de España, pero sí que suele haber en otros países administrativos que se encargan de este tipo de cosas. Pero no le puedes encargar este tipo de cosas a un administrativo cualquiera, hace falta gente haciéndolo con conocimientos de ciencia.

Un burócrata científico…

Eso. En algunas empresas tienen esa figura. Eso es un chollazo. Pero aquí en la universidad, los profesores somos multitarea. Tener que ser experto en todo hace que se pierda mucho tiempo.
Ahora, con la nueva ley de compras para la administración pública, hay muchos centros paralizados…
Totalmente. Yo he visto que, por ejemplo, tienes un distribuidor de algo concreto, lo has elegido porque es el mejor o el más barato, o el más rápido, y llega un momento en que no le puedes seguir comprando.

Y tienes que comprarle al más lento y al más caro…

Y al más malo (risas). Si llegas. Porque a veces son compras muy urgentes. El supuesto beneficio que se va a generar, que yo no lo veo, no compensa de ninguna de las maneras las pérdidas.

¿Es difícil poder dedicarse a la ciencia?

Siendo profesor de universidad, no hay mayor problema. Uno tiene una situación privilegiada, en cuanto a que uno está cobrando por dar las clases y sabe que el dinero no le va a faltar. No quiere decir que sea más fácil, pero sufres menos porque la investigación no es tu profesión principal. Incluso hay profesores que no hacen investigación, a lo sumo dan más clases si la universidad lo tiene previsto. Pero aquí en general es mucho más difícil que en otros países, también es más fácil que en otros. Pero el nivel de inversión o reconocimiento, incluso el interés de la ciencia en la población, no está al nivel de los países de nuestro entorno. Supongo que al final todo va cogido de la mano.

Y ya por último, ¿a dónde crees que nos llevará CRISP?

Ya veremos. A donde nos está llevando, aunque siempre hay que tener los pies en el suelo, es a un mejor conocimiento de cómo funcionan los seres vivos a nivel genético. Eso está clarísimo. La inyección que ha proporcionado al conocimiento es lo que más gusta, porque se genera una herramienta desde el conocimiento básico que permite seguir ampliando el conocimiento básico. Porque CRISPR permite hacer experimentos de genética funcional, saber cuál es la función de genes. El abanico que se abre es inmenso. ¿Dónde nos va a llevar? Yo creo que en cuanto a aplicaciones el cambio bestial se dará en agricultura. Todo el mundo se centra en la posibilidad de CRISPR como agente terapéutico, pero el conocimiento que obtenemos en otros campos de la ciencia, ahora incluso más rápido gracias a CRISPR, tal vez nos va a llevar a terapias para de esas enfermedades por otras vías, aunque también CRISPR tendrá algo que ver. Así que aún falta ver si CRISPR se aplicará directamente en humanos. Pero desde luego que en la agricultura, donde no existen esas limitaciones éticas como hay en animales y humanos, la técnica está funcionando de maravilla. En estados unidos la FDA se ha pronunciado al respecto, las plantas modificadas por CRISPR no las considera transgénicas, y Europa parece que irá en ese mismo sentido. Lo que se está consiguiendo en plantas es muy importante. Mejor calidad y productividad.