Epigenética y comportamiento

.Texto elaborado por Inma Besante Alcayna y Álvaro Muijsenberg Alcalá.

En los últimos años, numerosos investigadores se han propuesto esclarecer cómo, cuándo y por qué se regula la expresión de los genes. En concreto, comprender la influencia ambiental y social sobre las modificaciones en las estructuras moleculares que intervienen en la expresión génica. De ésta labor se ocupa la epigenética.

Las primeras apariciones en la literatura de la epigenética datan del siglo XIX, aunque los orígenes del concepto podemos encontrarlos en Aristóteles, como el desarrollo de la forma orgánica del individuo a partir de la materia amorfa. Sin embargo, a quien se le atribuye la primera definición oficial del concepto es al genetista Conrad Hal Waddington, quien la definió como “proceso de desarrollo que media entre el genotipo y el fenotipo”. Posteriormente, ya en los albores del siglo XXI, nos encontramos con una redefinición del término, que se postula como “cambios en la función de los genes que son heredables por mitosis y meiosis, no entrañan una modificación en la secuencia del DNA y pueden ser reversibles ”.

Mecanismos epigenético

Una vez definido el concepto de “epigenética”, nos adentraremos en los mecanismos que provocan estos cambios en la función génica, es decir, en su expresión.

Hasta la fecha se han descrito tres mecanismos principales que participan, de forma importante, en la regulación génica: la modificación de histonas, la metilación del DNA y los RNA no codificantes.

Modificación de histonas

Las histonas son proteínas que participan en el empaquetamiento del DNA y en la formación de nucleosomas, participando, así mismo, en el marcaje epigenético. Los extremos amino terminales de estas proteínas pueden sufrir diferentes modificaciones postraduccionales determinantes de la expresión génica, como son la metilación, la acetilación, ubiquitinación y la fosforilación.

Metilación del ADN

Durante la replicación del DNA, las citosinas de la cadena recién sintetizada son metiladas, manteniéndose así la memoria del estado metilado en la molécula de DNA recién sintetizada. Por lo general, esta modificación se hace estable y es heredada, pero si ocurre una sobremetilación puede llegar a impedir la transcripción de los genes involucrados.

RNA no codificantes

Este RNA no codifica para ninguna proteína, pero sus secuencias son complementarias a DNA o RNA codificante e impiden su traducción. A este tipo pertenece el denominado RNA de interferencia, el cual se une a secuencias de RNA mensajero complementarias para degradarlas e impedir su traducción. Estos procesos, que se producen a nivel molecular, pueden llegar a ser fundamentales en la determinación de patrones de conducta y cambios en la personalidad.

Epigenética, procesos biológicos básicos y etiopatogénesis

Los mecanismos epigenéticos desempeñan un papel verdaderamente relevante en múltiples procesos biológicos básicos para el desarrollo del organismo, desde los procesos de diferenciación célula, hasta en la determinación y desarrollo de la función neural. Concretamente, se ha observado que la capacidad para el aprendizaje y la formación de la memoria experiencial se asocia a cambios rápidos y transitorios en los niveles de metilación del DNA en el hipocampo (en el caso del aprendizaje asociativo y memoria del miedo) y con la modificación de histonas en el córtex prefrontal (en el caso de la extinción del miedo condicionado).

Por otro lado, estudios recientes están aportando evidencias acerca de la implicación de los procesos epigenéticos en el desarrollo de fenotipos conductuales en diversos trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia, depresión, adicción a las drogas, trastornos de ansiedad y trastornos complejos como el Síndrome Rubinstein-Taybi, Síndrome de Rett, X-Frágil e incluso patologías complejas como la enfermedad de Alzheimer.

Introducción a las investigaciones

A día de hoy, tras los estudios llevados a cabo, es posible afirmar que, la interacción entre genes y ambiente determina diferentes rasgos conductuales. Uno de los estudios que mejor refleja estas conclusiones es el de Weaver y su equipo, que
observaron que las crías de ratones que recibían mejores cuidados maternos mostraban una disminución en los niveles de metilación del gen receptor de glucocorticoides en el hipocampo. Esta disminución en los niveles de metilación, produce, a su vez, un aumento de la expresión de dicho receptor que, de este modo, atenúa la respuesta al estrés del eje hipotálamohipofisario-adrenal (HHA). Por lo tanto, las ratas que reciben mejores cuidados durante la infancia muestran una menor respuesta al estrés y menor propensión a la ansiedad.

La respuesta al estrés del eje HHA se ha estudiado también en muestras de humanos, relacionándose con eventos ambientales durante la infancia. Concretamente, en sujetos con historia de maltrato durante la infancia, se ha encontrado que, un historial de abuso sexual se asocia con una mayor metilación del promotor de gen receptor glucocorticoide. Además, en adultos sanos que refieren haber tenido unos peores cuidados maternos durante su infancia, se observa una mayor concentración de cortisol en saliva y una mayor liberación de dopamina en el estriado ante estímulos provocadores de estrés. Por todo ello, podemos concluir que cambios epigenéticos, como la modificación en los niveles de metilación en el hipotálamo y la amígdala, intermedian entre el estrés prenatal, la depresión y la sensibilidad a los eventos estresantes.

Respecto a la duración de los efectos epigenéticos, se ha encontrado que las marcas epigenéticas pueden persistir hasta la edad adulta e influir en la vulnerabilidad a la psicopatología. Sin embargo, también se ha observado su reversibilidad frente al empleo de fármacos o frente a la exposición a diferentes eventos ambientales, interacciones sociales más complejas e incluso frente a la realización de ejercicio físico.

En ratones, se ha observado que el ejercicio físico produce una activación de la fosfoacetilación de histonas H3 en el hipocampo y del gen C-Fos, hecho que permite una mejor estrategia de afrontamiento del estrés. En humanos, el ejercicio físico aeróbico regular induce plasticidad en el hipocampo con un aumento de su volumen. Por otro lado, el enriquecimiento ambiental entre los 3 y 5 años se asocia a una mayor respuesta de activación psicofisiológica, maduración de las regiones corticales y procesamiento de la información, mostrando así, un efecto beneficioso en la prevención de rasgos antisociales de la personalidad.

Integración Epigenética – Personalidad: Modelo de Depue.

Richard A. Depue propuso un enfoque dimensional de las alteraciones de la personalidad que concibe como la expresión de valores extremos de rasgos básicos de personalidad. De este modo, el modelo de Depue trata de explicar la personalidad integrando diferentes variables epigenéticas. Para ello, debemos de tener en cuenta tres factores. El primero es que existen sistemas biológicos que subyacen al rasgo de personalidad. El segundo, que esos sistemas biológicos son diferentes en cada individuo. Y el tercero, que hay una clara e importante influencia de eventos ambientales sobre estos sistemas.

El primer rasgo y uno de los mejores estudiados es el neuroticismo. Este rasgo conlleva inestabilidad e inseguridad emocional, tasas elevadas de ansiedad, preocupación y una tendencia clara a la culpabilidad. Todo ello está asociado al funcionamiento del sistema de liberación de corticotropina, el sistema serotoninérgico y sus polimorfismos y el sistema glucocorticoide. Estos sistemas tienen la función de regular la conducta del miedo ante estímulos amenazantes y ansiedad. Y todos ellos ven modificada su funcionalidad dependiendo de la influencia de los eventos adversos en la infancia. Un aspecto crítico de estos hallazgos es el momento de desarrollo evolutivo en el que los eventos ambientales ocurren, ya que parecen existir períodos críticos (primeras semanas de vida del roedor) en los que la experiencia interacciona con el desarrollo de regiones prosencefálicas que intervienen de manera significativa en la respuesta a la ansiedad.

El segundo rasgo analizado es la extraversión. Entendido como la predisposición al acercamiento de estímulos positivos del ambiente. La base biológica de este sistema es un conjunto de proyecciones dopaminérgicas entre núcleo accumbens y área tegmental ventral, un circuito neuronal fundamental para la conducta motivada y para la sensación de placer. El estrés temprano provocado en roedores, desencadenó una sensibilización de las vías dopaminérgicas a la presencia de estresores, facilidad para instaurar autoadministración de drogas y disminución importante del transportador de dopamina. Aunque aún no se han identificado los procesos epigenéticos, se ha propuesto que estos fenómenos pueden provocar conductas impulsivas e histriónicas, dañando la adaptación social del sujeto.

El tercer rasgo utilizado por Richard A. Depue es la cercanía o intimidad social, la cual es definida como las relaciones sociales de apego estables a largo plazo. Este rasgo está relacionado con la funcionalidad del sistema opioide endógeno. Hay una ausencia de investigaciones sobre influencias ambientales, aunque es un hecho aceptado que la conducta de apego se modula a través de experiencias de interacción social en el período postnatal. Si existe el rechazo social y desapego, el individuo sufre dolor emocional, controlado en gran parte por la región dorsal del córtex cingulado anterior. Cuando esta región sufre una intensa activación, provoca una sensación corporal displacentera.

El cuarto y último rasgo es la restricción. Corresponde a la autorregulación de la conducta impulsiva, determinando un nivel de umbral para la provocación de una respuesta emocional. Este rasgo influye en los sistemas la conducta motivada, de cercanía social o de tendencia a la ansiedad. Pese a que no se explican mediadores epigenéticos; se sabe que el sistema biológico principal de este rasgo es la función serotoninérgica.

En resumen, estos datos, acentúan el valor biológico de las experiencias a las que el sujeto es expuesto durante la infancia y a las que se expone a lo largo de la vida, al señalar que el ambiente puede interaccionar con la dotación genética del individuo perfilando desde unos determinados rasgos de carácter hasta fenotipos patológicos concretos. Alteraciones epigenéticas en trastornos de la personalidad. Existe un conjunto de evidencias que implican a los mecanismos epigenéticos como causa de las disfunciones cognitivas humanas. Padecimientos neurodegenerativos y enfermedades del neurodesarrollo pueden ser atribuidos, al menos en parte, a mecanismos subyacentes al marcaje epigenético del genoma. A continuación, se analizarán las evidencias encontradas en la génesis y desarrollo de algunas patologías de relevancia.

Desórdenes neurodegenerativos

Enfermedad de Alzheimer

Es la causa más frecuente de demencia degenerativa primaria. Se caracteriza por alteraciones cognitivas, demencia y acumulación de placas formadas por fragmentos ß – amiloides y agregados neurofibrilares en diferentes regiones del cerebro. Recientes evidencias demuestran que la disminución en la acetilación de histonas y cambios en la metilación del ADN en múltiples regiones, participan en la etiología de la EA. Entre ellas, una de las asociaciones más significativas es la del gen ANK1, que muestra cambios en la metilación de la corteza cerebral pero no en el cerebelo (región protegida de la neurodegeneración en el Alzhéimer), ni en sangre.

Enfermedad de Huntington

Es un raro padecimiento neurodegenerativo que presenta un patrón de herencia autosómico dominante. Se caracteriza por deterioro cognitivo y de la memoria, alteraciones psiquiátricas y movimientos no coordinados. La EH resulta de una mutación en el gen HTT, consistente en la amplificación del número de repeticiones CAG en el extremo 5 del gen, lo que produce una expansión de poliglutaminas en la región N-terminal de la proteína Hungtintina. Varios estudios sugieren que la disminución en los niveles de acetilación de histonas y el incremento en la metilación de las histonas H3K9 están presentes en el desarrollo de la EH.

Desórdenes del neurodesarrollo

Síndrome de Ret

El Síndrome de Rett constituye una alteración del desarrollo neurológico que ocasiona déficit en el aprendizaje y la memoria. Se caracteriza por microcefalia, movimientos estereotipados, alteración de la coordinación motora, convulsiones, problemas del lenguaje y del aprendizaje, y alteración cognitiva de leve a severa. Otras de las manifestaciones clínicas incluyen ataxia, espasticidad y alteraciones autonómicas. Lo mecanismo epigenéticos relacionados con el SR son, la disminución en la acetilación de histonas y el fenómeno de metilación del ADN que impide la transcripción del gen MECP2.

Síndrome X frágil

Es considerado la causa heredable más común de disfunción intelectual ligada al cromosoma X. Está asociado a la expresión citogenética del sitio frágil Xq27.3 (FRAXA) y se transmite mediante un mecanismo inusual de herencia ligado al cromosoma X. Además de un conjunto de características dismórficas, los pacientes con SXF presentan deficiencia cognitiva, de aprendizaje y memoria. La mutación que causa el SXF es una amplificación de trinucleótidos CGG en la región no traducible 5 del gen FMR1.

Actualmente se conoce que tanto el incremento en la metilación del ADN, como la disminución en la acetilación de las histonas están implicadas en los mecanismos moleculares de esta enfermedad. La expansión del trinucleótido CGG resulta en un incremento de la metilación del ADN en el promotor del gen FMR1, lo cual impide la transcripción génica y anula la producción del ARN mensajero y de la proteína FMR1.

Esquizofrenia

Se trata de un conjunto de enfermedades mentales que se caracterizan por alteraciones de la personalidad, alucinaciones y pérdida de contacto con la realidad. Presentan además disfunción cognitiva, que incluye el deterioro de la memoria de trabajo y la desorganización conceptual. Investigaciones recientes sugieren la participación de mecanismos epigenéticos, en particular, un incremento en la metilación de histonas.

Como hemos visto, los mecanismos epigenéticos juegan un papel fundamental en las funciones cerebrales, por lo que cualquier alteración puede conducir a trastornos en el desarrollo neurológico o a procesos neurodegenerativos.

Conclusiones

Como hemos podido comprobar, las experiencias vitales durante períodos críticos del desarrollo ejercen una influencia determinante en el establecimiento de patrones de comportamiento, así como en la génesis y desarrollo de determinados trastornos de la personalidad. El conocimiento y comprensión acerca de la relación existente entre los mecanismos epigenéticos y el comportamiento animal nos permitirá adoptar estrategias de prevención y líneas de tratamiento más eficaces para el abordaje de patologías neurodegenerativas y del neurodesarrollo tan relevantes y complejas como el Alzheimer.

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